Trombolisi: dissolvimento di un trombo o di un embolo

La trombolisi è un trattamento farmacologico che trova il suo impiego nel dissolvere un trombo o un embolo responsabili di condizioni, come: la trombosi venosa profonda, l’infarto miocardio con sopra slivellamento del tratto ST, l’ictus ischemico, l’ischemia acuta periferica e l’embolia polmonare.

È un trattamento tempo dipendente! La trombolisi con rt-PA, sostanza che di norma è secreta in minima quantità dagli endoteli vascolari, attualmente è prodotta industrialmente, con una manovra di ricombinazione genetica. Questo attivatore è un enzima glicoproteico, che ha la proprietà di “attivare” il plasminogeno presente nel sangue, convertendolo in plasmina, la quale a sua volta è in grado di dissolvere i trombi.

Tale trattamento farmacologico deve essere attivato entro 4,5 ore dall’insorgenza del deficit neurologico.

La sofferenza tissutale inizia quando 100 g di tessuto cerebrale sono fisiologicamente irrorati da 50 ml/min di sangue. Quando questo deficit aumento fino ad arrivare al di sotto dei 10 ml/min avviene la necrosi (col suo core ischemico) indipendentemente dal tempo.

Trombolisi: cosa fare?

  • Quando è iniziato il deficit neurologico focale?
    Considerare sempre l’ultima volta che il paziente è stato visto in buone condizioni.  Esempio: Donna, 55 anni, fumatrice e ipertesa. Ore 02.00 buone condizioni; ore 02:30 si addormenta con lieve intorpidimento mano sinistra (segno di lesione focale!). Quando è iniziato l’evento? Alle ore 02:00 perché l’ultima volta che è stata in buone condizioni.

  • NIHSS (National Institues of Health Stroke Scale)
    La scala per la valutazione del grado di serietà dell’ictus, stabilita a livello internazionale. Unico limite: non valuta il circolo posteriore e raccolta anamnestica considerando criteri di inclusione ed esclusione per il trattamento trombolitico.

  • TC cranio in bianco
    Esclusivamente per escludere emorragie in atto.  Si ripete a 24 /48 ore dopo la trombolisi. Ci vogliono almeno 6 ore prima che si evidenzi una lesione parenchimale. Segni precoci: spianamento solchi, differenziazione sostanza bianca sostanza grigia, “baffetto” sulla cerebrale media.

  • Eventuale angio TC 
    Vede unicamente i vasi. Dopo circa 8 ore può mostrare segni di sofferenza parenchimale.

Anamnesi della trombolisi

Anamnesi (tenere in considerazione i criteri di inclusione ed esclusione e di inizio evento); valutare secondo il NIHSS, eseguire una TC cranio negativa per emorragie in atto vuol dire che occorre iniziare una Trombolisi (rt-PA 0,9 mg/kg, dose massima 90 mg,il 10% della dose in bolo, il rimanente in infusione in 60 minuti).

Schema trombolisi - Dott Giancarlo Stazi cardiologo

Classificazione Stroke  in base alla NIHSS

TIA

MINOR STROKE
NIHSS < 8

MODERATE STROKE
8 < NIHSS < 15

SEVERE STROKE
NIHSS > 16

Quando si evidenzia un aumento di 4-5 punti nella scala NIHSS.

Ripetere TC cranio per escludere emorragie in atto.

RM Encefalo senza mdc. Rappresenta il gold standard nella diagnostica dello stroke.

A. Definire la lesione.

B. Sospetta lesione circolo posteriore (non evidenziabile tramite la NIHSS)

Non si utilizza il mezzo di contrasto perché il magnete capta il movimento delle molecole di acqua nel parenchima cerebrale ed è in grado dopo circa 5 minuti di evidenziare l’edema citotossico delle cellule neuronali cerebrali antecedente temporalmente alla necrosi.

In sequenza temporale:

I) RM DW “sequenza diffusione” (evidenzia lesione dopo 5 minuti)

II) RM ADC “alterato coefficiente di diffusione” (come controprova post RM DW)

III) RM FLAIR per valutare il tempo di insorgenza (dopo almeno 6 ore). Utile per possibile elezione a trombectomia (max 6 ore dall’inizio dello stroke).

Criteri di Inclusione

Linee guida AHA/ASA 2013 + SPREAD 2017

Pazienti di ambo i sessi di età maggiorenni

Ictus ischemico responsabile di un deficit misurabile di linguaggio, motorio, cognitivo, di sguardo, del visus e/o di neglect

Inizio dei sintomi entro 4.5 ore (alla somministrazione di rt-PA 0,9 mg/kg, dose massima 90 mg,il 10% della dose in bolo, il rimanente in infusione di 60 minuti)

Sintomi presenti per almeno 30 minuti = I sintomi vanno distinti da quelli di un episodio ipossico generalizzato (cioè una sincope), di una crisi epilettica o di una crisi di emicrania.

Controindicazioni assolute

Insorgenza dell’ictus > 4.5 ore

Deficit lieve o rapido miglioramento dei sintomi (30 minuti) = TIA

Emorragia intracranica alla TAC cerebrale

Sospetto clinico di ESA, anche se TAC normale

Somministrazione di eparina SODICA (non vale per il Clexane) endovena nelle precedenti 24 ore e aPTT eccedente limite normale superiore del laboratorio (> 40)

Conta piastrinica < 100.000/mm3

Diatesi emorragica nota

Sanguinamento grave in atto o recente

Sospetto di emorragia intracranica in atto

Endocardite batterica, pericardite

Pancreatite acuta

Neoplasia con aumentato rischio emorragico

Grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee), epatite attiva

Retinopatia emorragica, per esempio in diabetici alterazioni del visus

Alto rischio emorragico per comorbidità

Recenti (entro i 10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto, puntura di vaso sanguigno non comprimibile (es. vena succlavia o giugulare)

Malattia ulcerosa del tratto gastroenterico con sanguinamento in atto

Criteri relativi di esclusione

Valutazione rischio/beneficio

Wake Up Stroke: In caso di orario di esordio non noto, si assume come orario di onset l’ultima volta in cui il paziente è stato visto in buone condizioni; in caso di stroke al risveglio si considera l’orario in cui il paziente è andato a dormire; a causa di tali convenzioni, questo tipo di pazienti è frequentemente al di fuori della finestra terapeutica. Comunque il mismatch diffusion-weighted (DW)/perfusion-weighted (PW), può dare una indicazione di trattamento; simili informazioni si possono ricavare da una perfusion CT (pCT).

In aggiunta, la mancanza di qualunque iperintensità, anche lievissima alla FLAIR entro l’area che appare danneggiata nelle sequenze DW può essere considerata indicativa di esordio entro le tre ore. La trombolisi si è dimostrata sicura ed efficace anche in serie di pazienti con stroke al risveglio e nessun segno precoce di ischemia o minore di un terzo del territorio della MCA alla TC.

Il trattamento con rt-PA e.v. entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi è indicato in pazienti con deficit neurologico focale esordito con crisi epilettica, quando ci siano evidenze cliniche, eventualmente supportate con neuro immagini (RM DW), che il deficit neurologico residuo non è un deficit post-critico ma sia attribuibile ad ischemia cerebrale.

Per lo stroke severo, la trombolisi è indicata entro le 3 ore dall’esordio. A dispetto del maggiore rischio di trasformazione emorragica, vi è un beneficio clinico provato nei pazienti con ictus severo.

Il trattamento con rt-PA e.v. entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi è indicato in pazienti con deficit lieve o in rapido miglioramento ma ancora rilevabile al momento di iniziare il trattamento.

Il trattamento con rt-PA e.v. entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi è indicato in pazienti con pregresso ictus negli ultimi 3 mesi tenendo in considerazione:
a) estensione della lesione e intervallo temporale dal primo ictus (rischio di emorragia maggiore per lesioni più estese e più recenti);
b) età del paziente (rischio di emorragia potenzialmente maggiore con età più avanzata e rapporto rischio/beneficio in funzione dell’aspettativa di vita);
c) gravità potenziale del nuovo evento (definibile anche con tecniche di neuroimmagini come MR DW/PW o pTC).

Il trattamento con rt-PA e.v. entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi è indicato in pazienti con storia di pregresso ictus e diabete.

Glicemia < 50 mg/dl richiede immediata correzione che esclude che l’ipoglicemia sia responsabile dei deficit focali neurologici (stroke mimic). Se il deficit neurologico persiste dopo correzione della ipoglicemia la trombolisi può essere praticata entro le 4.5 ore. In caso di diagnosi dubbia, possono essere utili sequenze MR DW/PW o pCT. La glicemia >400 mg/dl va ridotta con insulina s.c o e.v.

Il trattamento con rt-PA e.v. entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi è indicato in pazienti con ipertensione arteriosa grave una volta raggiunto il range pressorio PAS < 185 e PAD < 110 che dovrà essere mantenuto anche nelle 24 ore successive alla terapia trombolitica.

Nei pazienti con stroke e IMA concomitanti la trombolisi sistemica, seguita da angioplastica e stenting se indicato, è ragionevole. In pazienti con stroke che hanno presentato IMA da meno di 3 mesi, la trombolisi sistemica è ragionevole se hanno avuto un NSTEMI o uno STEMI del miocardio destro od inferiore. Può essere ragionevole se hanno avuto uno STEMI del miocardio anteriore sinistro.

Nei pazienti con stroke severamente disabilitante e trombo atriale o ventricolare conosciuto la trombolisi sistemica può essere ragionevole. Nei pazienti con stroke modestamente disabilitante e trombo atriale o ventricolare conosciuto il possibile beneficio della trombolisi sistemica è incerto.

La sicurezza e l’efficacia della trombolisi e.v. non sono dimostrate in pazienti con neoplasia maligna. Pazienti con aspettativa di vita superiore a 6 mesi possono trarre beneficio da altaplase e.v. in assenza di altre controindicazioni specifiche.

TAO se INR > 1.7 ; NAO – La trombolisi può essere considerata in pazienti in NAO basandosi sulla storia clinica, sulla dose ed intervallo dall’ultima somministrazione, sulla funzionalità renale, sulla funzionalità epatica, sulla  terapia concomitante con inibitori della glicoproteina P e su specifici test standardizzati (diluted thrombin time, ecarin clotting time o Hemoclot per dabigatran, anti-Xa calibrato per rivaroxaban o apixaban).

DOSAGGIO ACTYLISE : 0.6 mg/Kg

 Neoplasia, intervento chirurgico cerebrale o midollare o aneurisma  = rt-PV e.v. è raccomandato nei pazienti con neoplasia intracranica extrassiale. Altaplase e.v. può essere dannoso in pazienti con neolpasia intracranica intrassiale.

L’aneurisma deve essere minore di 10 mm e allora la trombolisi può essere considerata ragionevole sempre tenendo conto il rischio/beneficio.

Generalmente controindicato il trattamento trombo litico e favorito quello meccanico. Può essere preso in considerazione in caso di severi deficit neurologici con alta probabilità di morte.

La dissezione arteriosa cranio – cervicale (CAD) non è un criterio di esclusione per trombolisi, ma può essere considerata tale da clinici meno esperti.

In questi casi è essenziale valutare il bilancio rischio/beneficio, prendendo in considerazione condizioni di rischio potenziale come micro – bleeds, severa leucoaraiosi o angiopatia amiloide identificata chiaramente tramite RM multimodale.

Pochi dati in letteratura hanno dimostrato un basso rischio di emorragia post trattamento trombo litico. Considerare la possibilità di emotrasfusioni post trattamento.

rt-PA è una molecola voluminosa e non passa la barriera emato – placentare (nessun effetto teratogeno); può comunque provocare travaglio prematuro, distacco della placenta o morte fetale. È raccomandato discutere il bilancio rischi – benefici per paziente e feto.

Serie di casi di pazienti con stroke ischemico e recente (entro 14 giorni secondo LLGG AHA, entro 3 mesi secondo EMA) chirurgia maggiore (ernia inguinale, resezione di carcinoma ovarico, BPAC, resezione visceri addominali, splenectomia … ) o trauma maggiore non cranico (frattura di femore, arto superiore, ginocchio) trattati off-label suggeriscono la possibilità di effettuare la trombolisi In questi casi considerare se la trombectomia meccanica primaria possa essere indicata.

La trombolisi sistemica è potenzialmente pericolosa in paziente con chirurgia intracranica o spinale da meno di 3 mesi.

La trombolisi sistemica è ragionevole in pazienti con storia di sanguinamento gastro – intestinale o genitourinario. I pazienti con neoplasie maligne gastrointestinali o evento di sanguinamento da meno di 21 giorni dovrebbero essere considerati ad alto rischio e la trombolisi sistemica è potenzialmente pericolosa.

La sicurezza e l’efficacia della trombolisi e.v. non sono dimostrate in pazienti con neoplasia maligna. Pazienti con aspettativa di vita > 6 mesi possono trarre beneficio da trombolitico e.v. in assenza di altre controindicazioni specifiche.

Trombolisi indicata anche in caso di puntura lombare negli ultimi 7 giorni.

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